由于环肽在自然界中的含量很低，早期对环肽化学结构和活性类似物研究的需要促使科学家们着手研究环肽的化学合成[11]。根据环肽的环合方式又分为首尾相连环肽(Head-to-tail)、侧链和侧链相连环肽(Sidechain-to-sidechain)、侧链和端基相连环肽(Sidechain-to-end)、含二硫桥的环肽(Disufide-bridge)、以及含有其他桥连结构的环肽。

按照合成方法来分，主要有液相合成法和固相合成法。溶液法是经典的合成方法，线型肽成环属于分子内反应，为避免发生分子间反应生成线性或环状的二聚和多聚体，一般在高度稀释的溶液(10-3~10-4mol/L)中进行溶液法合成环肽可直接反应，即将脱保护后的线型肽前体直接在缩合试剂的缩合下成环，也可先将一端(一般为C端)活化，然后成环。C端活化成环常用的方法有活泼酯法、叠氮法和混合酸酐法等。溶液法合成主要用于合成首尾相连的环肽。随着固相合成技术的日趋完善，由于其反应不需在高度稀释的溶液中进行，过量的缩合试剂及副产物可通过洗涤与过滤除去等一系列优点，使得大家越来越倾向于固相法合成环肽，尤其是中环肽的合成。